L ‘ ANTIGENE PROSTATO SPECIFICO (PSA)

Dal punto di vista biochimico il PSA è una proteasi il cui substrato è una proteina, prodotta dalle vescicole seminali, che determina la coagulazione dello sperma. Il ruolo fisiologico del PSA è quindi correlato alla colliquazione del coagulo che si forma nel liquido seminale dopo l’eiaculazione. Il PSA è prodotto esclusivamente dalle cellule epiteliali che rivestono gli acini ed i dotti delle ghiandole prostatiche in condizioni normali e patologiche ( sia benigne che maligne). Nel liquido seminale è presente in alta concentrazione, mentre nel siero è presente soltanto in piccole quantità ( 500 – 1000 volte inferiori ), misurabili in nanogrammi/ml. In condizioni patologiche, caratterizzate da una maggiore massa ghiandolare, da una maggiore produzione da parte delle singole cellule o, soprattutto dalla alterazione delle barriere che separano i lumi ghiandolari prostatici dagli spazi interstiziali e dai lumi dei capillari ematici e linfatici, il PSA passa in circolo producendo concentrazioni sieriche notevolmente più elevate. Nel siero il PSA è complessato ad una alfa-1-antichimotripsina ( il che spiega la modesta positività del dosaggio del PSA in soggetti di sesso femminile o in pazienti prostatectomizzati radicalmente se viene adoperato un test con anticorpo ottenuto nei confronti del PSA complessato alla antichimotripsina ). Il fatto che il PSA sia prodotto solamente dalla prostata rende conto dei notevoli vantaggi di specificità di organo rispetto alla fosfatasi acida prostatica ( PAP ) ; inoltre esso presenta anche notevoli vantaggi di sensibilità poichè, forse a causa del suo basso peso molecolare, (circa un terzo rispetto alla PAP ), tende a passare in circolo con maggiore facilità.

MODIFICAZIONI DEL PSA IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE E PATOLOGICHE Va sottolineato che il PSA è specifico per l’organo ( prostata ), ma non per il tumore.

Cause di diminuzione :

– terapia con finasteride ( X 0.5 )

Cause di elevazione :

– cistoscopia ( X 4 )

– agobiopsia ( X 20 – X 50 )

– esplorazione rettale ( X 1.01 )

– ritenzione acuta d’urina, cateterismo, prostatiti croniche ( X 2 -3 )

– prostatiti acute ( X 10 )

– iperplasia prostatica benigna ( IPB )

– carcinoma prostatico (x2).

Nell’ IPB l’aumento appare dovuto alla maggiore quantità di massa ghiandolare prostatica, mentre nel carcinoma è dovuto alle alterazioni strutturali con impedito scarico del prodotto ghiandolare lungo le vie seminali e maggior passaggio in circolo. Per tali ragioni il carcinoma provoca un aumento del PSA sierico di circa 3.5 ng/ml per grammo di tessuto neoplastico, mentre tale valore è soltanto di 0.3 ng/ml per grammo di tessuto fibromioadenomatoso.

IL PSA NELLO SCREENING E NELLA DIAGNOSI DEL CARCINOMA PROSTATICO Lo screening per il ca della prostata viene consigliato in tutti gli uomini al di sopra dei 50 anni.I valori normali del PSA nelle varie fasce di età sono i seguenti :anni 40 – 49 : 0 – 2.5 ng/ml anni 50 – 59 : 0 – 3.5 ng/mlanni 60 – 69 : 0 – 4.5 ng/mlanni > 70 : 0 – 6.5 ng/ml.Come si è detto elevazioni del PSA possono esistere in soggetti con patologia prostatica benigna ma, d’altra parte,soggetti con tumore prostatico possono avere un PSA normale. E’ stato valutato che il 33% dei pazienti con cancro della prostata diagnosticabile clinicamente ha un PSA inferiore a 4. Prendendo un valore di 10 ng/ml come cut-off, il 50% dei casi di cancro non verrebbe diagnosticato.Al contrario valori di 100 od oltre individuano con certezza pressocchè assoluta la presenza di un carcinoma metastatico. Riassumendo, valori di oltre 10 ng/ml sono sospetti per cancro; valori inferiori a 4 raramente corrispondono a cancro, ma non lo escludono; valori compresi fra 4 e 10 impongono ulteriori accertamenti ( ecografia transrettale , agobiopsia ).Per diminuire i casi di falsi positivi del PSA ed aumentarne la validità nello screening è stato introdotto recentemente il concetto di densità del PSA ( rapporto fra la concentrazione sierica del PSA ed il volume prostatico espresso in cc ) : se questo valore supera 0.15 la presenza di tumore prostatico è molto verosimile e sarebbe opportuno eseguire biopsie prostatiche multiple anche in assenza di qualsiasi obiettività clinica. E’ implicito che, in tal senso, il paziente abbia già eseguito una ecografia prostatica transrettale come prerequisito essenziale per ottenere i tre diametri principali e calcolare il volume prostatico ; l’ecografia dovrebbe inoltre svelare la presenza di aree ipo-iperecogene o di irregolarità sospette per neoplasia.Purtroppo il punto debole di tale concetto è nel fatto che l’ecografia prostatica non è sempre uno strumento idoneo per fornire una misurazione accurata del volume prostatico, non solo per i limiti della tecnica, ma anche per la variabile configurazione spaziale della prostata adenomatosa. L’importante valore clinico del PSA risiede, comunque, nella sua elevata sensibilità ( 70 – 95 % ) e nel numero relativamente basso ( ma non trascurabile ) di ” falsi negativi ” nei pazienti con carcinoma prostatico.Va sottolineato, inoltre, che le lesioni precancerose ed il carcinoma in situ non sembrano produrre significative elevazioni del PSA.

IL PSA NELLA STADIAZIONE DEL CARCINOMA PROSTATICO Il PSA, se utilizzato isolatamente, non è ancora in grado di predire accuratamente l’estensione del tumore, specialmente negli stadi precoci della malattia. In particolare ,la semplice determinazione del PSA non può fornire dati capaci di discriminare la possibilità di ottenere una completa exeresi chirurgica della neoplasia e di fornire un’esatta indicazione chirurgica. Valori molto elevati ( oltre 100 ) sono però quasi certamente indicativi della presenza di metastasi ossee, mentre valori superiori a 50 indicano la presenza di micrometastasi linfonodali nel 66% dei pazienti

IL PSA NELLA PROGNOSI DEL CARCINOMA PROSTATICO La presenza di valori elevati di PSA al momento della diagnosi ha un valore prognostico sfavorevole in quanto esiste una correlazione, seppure imperfetta, con lo stadio.Bassi livello plasmatici di PSA alla diagnosi, infatti, non escludono una forma aggressiva di tumore.In generale, però, elevati livelli preterapia di PSA si accompagnano ad una prognosi più sfavorevole.Va ricordato, infine, il grave significato prognostico dell’aumento del PSA nei pazienti in follow-up nei vari stadi di malattia ed in quelli inizialmente stabilizzati sotto terapia ormonale.Tale ” progressione biochimica ” precede spesso di alcuni mesi la progressione clinica o scintigrafica.

IL PSA NEL MONITORAGGIO DELLA TERAPIA DEL CARCINOMA PROSTATICO Il suo uso nel monitoraggio della risposta alla terapia, sia essa chirurgica, radiante o medica, si è ormai imposto nella pratica clinica.

A) Tumore confinato alla ghiandolaDopo prostatectomia radicale si considera equivalente a guarigione chirurgica un valore inferiore a 0.4 ng/ml. Il mancato azzeramento del PSA dopo 2 – 3 settimane dall’intervento deve far supporre la persistenza di malattia neoplastica.Si consiglia pertanto di eseguire il primo dosaggio di PSA a 3 settimane dall’intervento e di ripeterlo successivamente ogni 3 mesi.Meno netta e meno rapida è la diminuzione del PSA dopo radioterapia: esso aumenta doo i primi due giorni di trattamento e quindi subisce un decremento giornaliero pari a circa 1.6 ng/ml .Livelli di PSA dopo 6 mesi dalla radioterapia superiori a 2 ng/ml sono indice di cattiva prognosi. Una sua costante crescita anticipa di circa 6 mesi la comparsa di recidiva nel 33% dei casi.I pazienti trattati con RT che presentano poi progressione della malattia e comparsa di metastasi osse, hanno valori di PSA notevolmente inferiori a quelli osservabili in pazienti con analoga estensione metastatica, ma la cui neoplasia prostatica non sia stata trattata, verosimilmente a causa della minor massa che produce il marker ed a causa della minore capacità di produrlo da parte delle localizzazione osse, forse per la loro minor differenzazione.La mancata progressiva diminuzione del PSA dopo terapia radicale ( chirurgica o radian-te ) deve far presumere l’esistenza di metastasi clinicamente occulte.

B) Malattia metastatica Una elevazione del PSA documenta una progressione della malattia, precedendo di alcuni mesi la visualizzazione di metastasi alla scintigrafia ossea, mentre una sua riduzione, più o meno notevole, fino al raggiungimento di valori normali, è prezioso indice di risposta alla terapia.Occorre però chiarire alcuni punti fondamentali:- la diminuzione del PSA nei pazienti sottoposti a terapia ormonale non è necessariamente l’espressione di una risposta terapeutica, in quanto essa può rappresentare il risultato della deprivazione androgenica in quanto tale, visto che la produzione del PSA è ormono-dipendente; manca ancora la dimostrazione di uno stretto parallelismo fra l’abbassamento del PSA e l’efficacia della terapia intesa in senso biologico ( ridotta sintesi degli acidi nucleici e delle proteine, blocco dell’attività proliferativa delle cellule neoplastiche ).- altro valore ha ovviamente il calo del PSA dopo chirurgia, dopo radioterapia o dopo chemioterapia.La terapia medica determina comunque un abbassamento del PSA nel 93 % dei pazienti entro tre mesi.I pazienti che dimostrano una caduta del PSA fino a valori normali avranno un significativo aumento della sopravvivenza, mentre tutti quelli che non presentano tale effetto o hanno un incremento del PSA sotto terapia presentano segni obiettivi di progressione entro tre mesi.Nel follow-up dei pazienti stabilizzati un dosaggio del PSA ogni 3 mesi è, in genere, sufficiente, mentre la scintigrafia ossea sembrerebbe superflua per valori di PSA inferiori a 10 ng/ml .Un dosaggio mensile è preferibile nei casi di rapida progressione , ove occorra un frequente monitoraggio dell’efficacia della terapia.

Da quando ho iniziato a dirigere l’Urologia del Campus Biomedico, nel 2008, ho avuto la fortuna di introdurre la moderna terapia della calcolosi urinaria e soprattutto a portare l’uso del laser ad olmio e dell’ureteroscopia con strumento flessibile per la frammentazione endoscopica dei calcoli ureterali e renali. In poche settimane, la divisione ha così colmato un gap di 20 anni in questo campo. In questi anni abbiamo effettuato oltre 250 interventi endoscopici, percutanei e anche in laparoscopia e a cielo aperto, imponendoci come uno dei centri più all’avanguardia per la cura della calcolosi sul territorio. Attualmente, i nostri giovani medici, finiscono la nostra specializzazione con un ottima conoscenza anche pratica delle più moderne tecniche di endourologia (MB)

Maurizio Buscarini

PROF. MAURIZIO BUSCARINI

EMAIL: info@romaurologia.org

P.IVA: 13568111002